抗战开始了，程千帆经人推荐，当上了四川省重庆西康建设厅的一个科员，其具体工作也就是给厅长私人写信。厅长是陈立夫的同学，名叫叶秀峰。由于陈立夫与四川的刘文辉发生了矛盾，叶秀峰只当了一年多的厅长就垮台了，厅长以下的人也跟着没事做了。这段时间里，程千帆为巩固自己的学习，连续写了《杂家名实辨证》、《杜诗伪书考》等论文，并辑为《目录学丛考》，于1939年由中华书局出版。面对自己的第一本论文集，程千帆的成就感油然而生，一气呵成写了一首五言诗：

　　恒情恶贫贱，得饱更求余。

　　吾亦常贫苦，而不乐簪裾。

　　撑肠借旧业，发箧著我书。

　　注杜称千家，幽闭*烦爬梳。

　　孳孳事目录，顼顼及虫鱼。

　　埋梦盈荒斋，聊可鬼载车。

　　虚窗对平野，此意同春锄。

　　1940年2月，程千帆到乐山中央技艺专科学校教语文。五个班的语文一个人教，也实在是够忙的了。当时武汉大学也搬到了乐山。武汉大学的刘永济先生是程颂万先生至交，也深知程千帆的学识。恰好武大正是要人之时，在刘先生极力推荐下，程千帆便在1941年8月进入了武汉大学，教授三个大一班和一个特别班的国文课。其授课内容就是程千帆自己一边教一边编的《文学发凡》，分上中下三篇，上篇是总论，中篇是骈文，下篇是散文。后来，程千帆进行补充修改，由黑龙江人民出版社出版，书名为《文论十笺》。这本书一直作大学教材，连日本奈良女子大学的横山教授都千方百计来中国找，说这本书太好了。在教学之余，程千帆潜心研究目录学和《文史通义》，还写出了很有分量的学术论文《言公通义》，在武汉大学当时的学报《文哲季刊》上发表。

　　1942年8月，已经都是副教授职称的程千帆、沈祖芬夫妇，一起到成都的金陵大学任教。此后还兼职在四川大学任教一年时间。1945年抗战胜利，武汉大学迁回武昌，程千帆应刘永济先生之邀，仍回武汉大学工作，于1947年升为正教授，1948年出任武汉大学中文系主任。

　　1949年全国解放后，程千帆教授仍在武汉大学任中文系主任。1953年程千帆教授参加慰问团赴朝慰问中国人民志愿军，在炮火中，他写了很多诗歌和文章，为鼓舞志愿军战士的士气起了很好的作用。当时朝鲜的古版书多，又很便宜。但程千帆教授遵守纪律，只跟一些朝鲜老先生笔谈一阵便离开了。从朝鲜回来后，程千帆教授深感国家必须图强，也深感自己责任重大，因此更加日以继夜地工作和写作。这年年底，他的《文学批评的任务》一书由中南人民文艺出版社出版。以后，他个人或与人合作，每年都有著作问世。